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肝胆肿瘤没有靶点 基因检测不起作用 NCCN指南及“共识”权威梳

肝胆肿瘤患者需要做基因检测吗 这个问题困扰着许多肝胆科医生和病人。事实上,在NCCN指南推荐的肝胆肿瘤治疗中使用靶向药物(索拉非尼、renvar替尼、瑞戈非尼和其他免疫药物(pD-L1单抗、阿替利珠单抗、pD-1单抗opdivo、keytruda、CTLA-4单抗、epimmumab)之前,不建议进行常规基因检测。因为靶向药物是一种多靶点药物,而免疫药物在使用前不需要检测pD-L1、TMB、MSI-H等免疫功效指标来筛选免疫优势人群。那么肝胆肿瘤患者做基因检测就是烧钱行为 肝胆肿瘤是基因检测的绝缘体吗 其实,小编并不这么认为。今天,小编将借助NCCN肝胆肿瘤指南和国内首个肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(以下简称共识),带您领略肝胆肿瘤基因突变的“大观园”!

1、 NCCN指南中两个新基因ntrk和MSI-H/dmmr的检测

目前,癌症的治疗已经迎来了泛癌治疗的时代,一种药物已不再局限于某一肿瘤的治疗。首先,keytruda(k药)用于治疗MSI-H/dmmr实体瘤,而靶向药物拉罗替尼(larotectinib)和恩曲替尼(entrectinib)用于治疗ntrk融合。NCCN指南建议肝胆癌患者在使用泛癌药物前检测MSI-H/dmmr或ntrk融合基因。肝胆肿瘤MSI-H/dmmr融合率为%,ntrk融合率为%。

Loxo-101(larotrectinib,中文名:拉罗替尼)是一种传奇的抗癌药物癌药,对17种癌症都有疗效,也被纳入NCCN肝胆指南。在治疗ntrk融合瘤患者中,Orr达到81%,54例ntrk+患者中,17%的患者在使用拉曲替尼后获得完全缓解!

2) 恩曲替尼对于ntrk融合患者,Orr为57%,DCR为67%

Rozlytrek(entrectinib,恩曲替尼)是一种融合ros1、ALK和ntrk的泛靶向药物,具有良好的血脑屏障通透性。最近,发表在柳叶刀肿瘤学杂志上的一项荟萃分析探讨了恩曲替尼治疗实体瘤患者ntrk融合的有效性和安全性。54例患者被纳入本研究。ntrectinib治疗的ntrk患者的orr为57%(7%评估为Cr,50%评估为pR),DCR为67%。

在5个试验中研究了K药对MSI-H/dmmr实体瘤患者的疗效。共纳入149例MSI-H或dmmr实体瘤患者。结果表明,K治疗MSI-H/dmmr患者的orr、Cr和pR分别为%和%。

2、 中国首次共识发现肝胆肿瘤中8种常见基因突变

《中国肝胆外科杂志》2020年2月第26卷第2期最新发表的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》详细介绍了肝胆肿瘤相关基因靶向治疗和免疫治疗相关分子标记物,

基因融合:FGFR2融合/重排患者用培美他尼治疗的orr为%

FGFR家族受体成员(fgfr1-4)是治疗肝胆肿瘤最有潜力的分子靶点。肝内胆管癌中FGFR2融合比例较高,突变频率约为11%,肝外胆管癌少见。

在fit-202试验的第二阶段研究了培米加替尼治疗FGFR2融合/重排胆管癌患者的疗效。共有146例晚期胆管癌患者接受了≥1个疗程的治疗(未接受选择性FGFR抑制剂)。结果显示:orr为%,其中完全缓解3例,完全缓解率为%,部分缓解率为%,DCR为82%。

2IDH1/2突变:新药ivosidenib治疗IDH1/2突变患者的DCR为53%

除了FGFR突变或融合外,IDH1和idh2突变也是胆管癌中常见的突变。突变率分别为10%和10%。IDH1和idh2突变在肝内胆管癌中具有最高的突变频率。IDH1基因的热点突变为r132,idh2基因的热点突变为r172。

在去年的ESMO会议上,一种IDH1抑制剂tibsovo(ivosidenib)被宣布为治疗胆管癌的3期临床试验clarldhy的阳性结果。在tibsovo治疗前接受1~2次全身治疗的胆管癌(携带IDH1基因突变)患者的疾病控制率为53%,对照组为28%。安慰剂组中位无进展生存期为(p<0.05)个月。

tibsovo组的中位OS为个月,优于安慰剂组(HR=,95%CI:p=)。

3HER2基因扩增:HER2靶向药物曲妥珠单抗处理1 Cr,4 pr

HER2基因突变在胆管癌中的发生率为3.9%,在胆囊癌中为11%。

回顾性研究发现,8例曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼HER2基因扩增或过表达的患者用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例SD稳定,4例pR缓解,1例CR完全缓解。

曲妥珠单抗HER2过度表达治疗胆囊癌患者

图a:CT显示胆囊颈部息肉样肿块×cm(透明小箭头),肝脏肿块×cm(暗箭头)。

图B:胆囊息肉样肿块已不可见,肝脏肿块缩小至×cm(暗箭头)。

随后,病人接受了全胆囊切除术和广泛的右肝切除术,随后卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗7个月。

图C:经过6个月的观察(术后14个月),少数患者复发至腹膜后淋巴结(大箭头)。

图D:以前所见的1cm腹膜后淋巴结病变几乎看不见。

4BRAF V600E突变:达拉非尼结合曲美替尼pR为41%

据报道,胆道肿瘤中BRAF基因突变频率差异很大:胆囊癌的突变频率为0~33%,胆管癌的突变频率为0~22%。最常见的BRAF基因突变是V600E突变。FDA批准达拉非尼,vimofinib和encorafenib,MEK抑制剂曲美替尼,卡博替尼和binimetinib用于治疗多种BRAF V600突变的肿瘤。既往研究报道,达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变的胆管癌患者,客观有效率为41%,且安全、耐受。

5同源重组修复缺陷(HRD):奥拉帕利特治疗brac1/2突变有效

同源重组修复途径基因包括BRCA1/2、pALB2、ATM、ATR、chek1/2、BARD1、BRIp1、mrei1a、Rad51基因家族和fan基因家族。肝细胞癌和胆管癌的HRD发生率分别为%和%。靶向抑制pARp已成为BRCA1/2或pALB2基因缺陷肿瘤的一种潜在治疗策略。对BRCA1/2突变的患者(肝内胆管癌7例,肝细胞癌1例)在各种治疗失败后,应用pARp抑制剂奥帕立德治疗。3例pR部分缓解,2例pR稳定3~5个月。

肝细胞癌和胆管癌的met突变率分别为4%和4%。发现c-Met在肝癌组织中的表达水平较高,与索拉非尼的耐药性有关;在c-Met高表达的肝癌细胞中,卡博替尼能有效抑制Met活性,抑制血管生成、细胞增殖、细胞迁移和侵袭,促进细胞凋亡。

Fgf19和CCND1在5%~14%的肝癌组织中表达异常(11q13染色体上表达增高),Fgf19和CCND1高表达与预后不良有关。2019年,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology Conference)报告称,高选择性共价FGFR4抑制剂(h3b-6527)对肝细胞癌的治疗耐受性良好,并可使Fgf19信号转导突变的肝细胞癌/肝内胆管癌患者受益。

8p13K/mTOR突变:依维莫司12周疾病控制率为48%

与p13K/mTOR信号通路相关的基因包括pIK3CA、pTEN、stki1、TSCI、TSC2和mTOR,它们是肝胆肿瘤中最重要的信号通路之一。在HCC中,pIK3CA突变率约为4%,pTEN缺失突变率约为7%。临床研究表明,pI3K、Akt和mTOR抑制剂可作为pIK3CA突变肿瘤患者的潜在治疗靶点。多种p13K抑制剂,包括buparrisib、taselisib和apiolisib,正在具有pIK3CA激活突变和pTEN突变的肝胆肿瘤中进行检测。依维莫司晚期胆道肿瘤一线治疗Ⅱ期试验显示,12周疾病控制率为48%,治疗耐受性良好。依维莫司作为一线单一疗法,对晚期胆道肿瘤有良好的临床疗效。

3、 超越指南和共识:RET扩增和Wnt/CTNNB1突变指导靶向或免疫治疗

除上述8个基因外,还有另外两个靶基因值得关注

1RET扩增:卡博替尼治疗RET扩增,pFS达25个月

一位71岁男性病患被诊断为转移性肝细胞癌合并右主动脉淋巴结转移。

2017年5月,患者因肝右叶肿瘤接受手术切除。2017年6月,患者CT显示右主动脉淋巴结转移至腰椎。病人接受了放射治疗,然后肿瘤迅速发展。

卡博替尼联合药物o用于RET扩增pFS长达25个月

对患者进行基因检测,扩增RET。治疗于2017年6月开始卡博替尼。2017年7月,由于TMB高表达,患者开始使用卡博替尼联合pD-1单抗opdivo(o药),CT报告显示2个月后转移减少(图C、d)。2018年4月,转移再次减少(图E),无复发或转移迹象,对治疗pr有部分反应。2019年7月,患者仍在使用卡博替尼联合o药。pFS超过25个月无进展,取得了很好的效果。

2wnt/ctnnb1突变患者对pd-1/pd-l1单抗耐药

转基因小鼠CTNNB1%的突变率表明,Wnt-CTNNB1信号的激活可促进肿瘤的免疫逃逸,导致对pD-1免疫治疗的抵抗。本文对127例晚期肝癌患者的ngs进行了分析。发现wnt/ctnnb1突变是免疫排斥(冷肿瘤)的一个特征,可能是预测免疫抑制剂耐药性的一个生物标志物。

1在临床实践中,常规靶向治疗药物索拉非尼、lunva替尼、瑞戈非尼和免疫治疗药物(pD-1单抗等)不建议在靶向治疗或/或免疫治疗前进行基因筛查。

2标准治疗的进展和联合治疗方案的探索可用于临床试验中Ras、met、HRD、VEGFA等基因的检测;

3胆道肿瘤患者经规范治疗后,可检测FGFR、erbB2、BRAF、IDH、HRD、pi3k/mtor、Fgf19等;

4如果我们探索免疫治疗的益处,就可以进行pD-L1、TMB、MSI和其他测试

声明:本资料仅供参考,请遵照医生或其他医疗卫生专业人士的建议或指导。