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全身靶向治疗联合肽放射配体治疗侵袭性垂体瘤及垂体癌的研究

《内源性代谢紊乱综述》,2020年6月21日,发表于21(2)277-286德国汉堡内源性肿瘤研究中心的Stephan petersen和加州大学洛杉矶分校侵袭性垂体瘤和癌的Anthony p health(doi:/s11154-020-09554-9.)

进行性垂体瘤是一种罕见但具有挑战性的垂体瘤亚型。主要的问题是缺乏一个整体的定义,前瞻性的方法可靠地识别这些肿瘤。尽管综合评估患者的性别、年龄、局部侵犯、治疗反应、放射成像和组织病理学特征可能有助于评估进展的可能性,但在标准药物和手术治疗后,无法确定疾病实体的明确诊断,直到真正观察到疾病的进展。如果这些进行性垂体瘤不能早期诊断,可能会阻碍适当的强化和进行性多模式治疗的开始,降低治疗的最终成功率。尽管侵袭性垂体瘤目前的治疗方法在许多情况下并不理想,但由于该病的罕见性,大规模随机前瞻性临床试验是不现实的,可能永远不会进行。因此,治疗此类肿瘤的新方法大多来自病例报告或小病例系列,这大大降低了他们强烈建议的有效性。本章是侵袭性垂体瘤系列的一部分,重点介绍全身靶向药物和肽放射配体疗法在侵袭性垂体瘤和垂体癌治疗中的作用,并探讨这些领域未来的发展方向。

垂体腺瘤是常见的,占所有原发性脑肿瘤的10-15%。虽然在从良性垂体瘤到垂体癌的整个转变过程中已经证实了一些分子异常,但它们非常罕见,并且没有一致的分子事件来预测这种演变。然而,人们普遍认为,由于环境的表观遗传紊乱导致的内外部增殖和分泌信号的异常积累,最有可能导致控制良性垂体腺瘤的细胞转化为侵袭性垂体瘤,最终发展为垂体癌(图1)。最近,泛基因组分析支持垂体瘤的明显遗传变异,尤其是pit1家系的垂体瘤,表现出高度的甲基化。

图1目前的垂体瘤发病模式,从正常垂体细胞到腺瘤再到侵袭性局部侵袭性肿瘤再到垂体癌,在某些情况下,在基因突变的背景下,异常细胞增殖和分泌信号的积累会引起环境诱导的表观遗传改变。顶部(从左到右):垂体区域的冠状图像显示正常腺体(a),垂体微腺瘤(b),局部侵袭性垂体腺瘤(进行性肿瘤)(c)和垂体癌(d)的持续生长,尽管采用标准治疗。下图:卡通显示MRI序列的变化(E-H)。

侵袭性垂体瘤的一个广泛接受的和临床上有用的定义仍然不清楚。2004年who对所谓的“非典型”垂体腺瘤的分类是基于组织学特征和增殖标志物,如Ki-67指数,但它是模糊的,已经被排除。尽管世卫组织2017年最新的侵袭性垂体瘤分类强调肿瘤的增殖和侵袭,但本次评估并未考虑肿瘤的影像学评估和治疗的临床反应(或缺乏临床反应)。

根据影像学表现分为微腺瘤(最大直径<10mm)、大腺瘤(≥10mm)和大腺瘤(≥40mm)。大型垂体瘤由于鞍区外肿块增大,可引起肿块占位效应症状,如头痛、视力减退、颅神经麻痹、垂体功能减退、梗阻性脑积水等。然而,重要的是肿瘤大小本身并不总是疾病进展的标志。例如,一些分泌催乳素的大肿瘤对多巴胺激动剂治疗表现出明显的反应性和完全变性,而微腺瘤有时生长非常快并侵犯邻近的鞍区结构。

类似地,尽管增殖标记物如Ki-67或其他肿瘤抑制物如p53的免疫反应性在某些情况下可能与垂体瘤的生长潜能相关,但使用这些生物标记物对pRL腺瘤进行前瞻性分类尚未得到证实。确实,(I)大多数垂体腺瘤的Ki-67标记指数(LI)为1-2%,(II)Ki-67 LI>3%的肿瘤是罕见的,(III)与一些回顾性研究相比,腺瘤的Ki-67 LI(平均值+SD,+)高于垂体癌(平均值+SD,+)。目前尚无前瞻性研究确定Ki-67li的具体临界值,该临界值可以可靠地预测随后的肿瘤侵袭行为。同样,尽管p53核磷蛋白(提示无功能的p53突变)在IHC中的积累是垂体腺瘤预后不良的标志,但p53-IHC定量的可靠方法尚未在临床上得到广泛应用。

此外,必须指出的是,虽然最初的垂体瘤的组织学特征是有价值的,但它们的相关性随着时间和肿瘤克隆进化而降低。因此,很明显,新的生物标志物需要被识别,以更好地实时定义肿瘤进展。

定义侵袭性垂体腺瘤的另一个方面是,它对标准的多种治疗程序没有反应。这些“侵袭性”垂体瘤以其持续发展而闻名,逐渐侵犯周围的鞍区结构,包括视交叉、颈动脉和蝶窦以及海绵窦。在很大程度上,这些肿瘤的侵袭性取决于它们的行为和对任何治疗方法的缺乏反应。极少数侵袭性垂体瘤进一步发展为垂体癌,局部脑脊髓转移或全身转移至肺、肝、淋巴结和骨,但仅占全部垂体瘤的%。

总之,肿瘤生长的放射学评估,结合治疗反应或缺乏治疗反应,以及(如果有的话)组织学特征,可能是评估垂体瘤侵袭潜能的最佳方法(表1)。

表1基于病原体特征和治疗反应的侵袭性垂体瘤风险的潜在预测因素

垂体瘤治疗的最终目的是处理占位效应、激素过量综合征和限制正常垂体损伤。在大多数情况下,一个多学科团队需要制定一个多模式的治疗计划,包括药物、手术和放射治疗方案的组合,以实现这类患者的个性化和精心定义的治疗目标。与手术切除一样,放疗和特异性化疗替莫唑胺也将在别处推出。本节将重点介绍全身靶向治疗和放射性核素治疗的作用。

肽受体放射性核素治疗(pRRT)包括从螯合剂到生长抑素受体配体(SRL)与细胞表面生长抑素受体(sstrs)结合的放射性核素。SRL放射性核素结合物进入肿瘤细胞并破坏双链DNA,导致细胞死亡(图2)。pRRT已成为治疗类癌和其他神经内分泌肿瘤(NETs)的有效方法,其副作用是可以接受的。本文介绍了ppRT在垂体腺瘤和垂体癌中的应用经验。

图2肽受体放射性核素治疗原理:放射性药物与受体配体相连,配体与肿瘤细胞表面的特异性受体结合。然后,这种情结被内化。因此,放射性物质被专门运送到靶细胞。

生长抑素最初被发现是下丘脑的一种神经内分泌激素,能有效抑制垂体前叶生长激素的分泌。随后,合成了对不同受体亚型具有不同结合亲和力的生长抑素受体配体(SRL)(图3)。正常垂体组织和垂体瘤表达5种已知生长抑素受体亚型的mRNA和蛋白。定量实时pCR可能特别适合于预测配体结合,尽管临床报告的价值仅限于生长激素分泌腺瘤中生长抑素受体亚型2(sst2)在大多数腺瘤中的高表达,并且已发现与SRL治疗的临床反应相关。相反,在大多数无功能腺瘤中,所有生长抑素受体亚型的表达都很低。尽管生长抑素受体表达的免疫组化分析不能在同一水平上提供准确的定量,但由于sstrmrna的表达可能不能转化为足够的蛋白水平,因此它可能更有助于预测pRRT的反应。此外,用于免疫组织化学的石蜡块几乎总是可用的。相反,定量RT-pCR很难获得未分级肿瘤组织RNA。使用ICC,生长激素分泌腺瘤显示高水平的sst2蛋白,这与SRL治疗的临床反应有关。此外,对SRL的耐药主要见于缺乏sst2的肿瘤。在一些TSH分泌型腺瘤中,sst2的表达也很高,而在其他垂体瘤亚型中,sst2的表达较低甚至不表达。有趣的是,在无功能性垂体腺瘤中,sst3明显比sst2丰富,而分泌ACTH的垂体腺瘤除sst2外,还表达sst3和sst5。这增加了pRRT治疗这些肿瘤可能需要选择性的放射配体优先结合特定的SST亚型,因为目前可用的放射性药物优先结合sst2。

图3天然生长抑素和各种合成生长抑素受体配体与五种已知的具有不同亲和力的生长抑素受体亚型结合。

prscot在患者体内的潜在表达可通过RT闪烁显像进行评估。通过检索pubMed,我们发现了12项研究,其中有大量的患者(不包括病例报告),有足够的垂体腺瘤亚型数据和367例患者的摄取数据(表2)。在这项分析中,超过三分之二的生长激素或促甲状腺激素表达的垂体腺瘤、一半的无功能或促肾上腺皮质激素分泌的垂体腺瘤和大约40%的pRL表达的垂体腺瘤显示111在奥曲肽中呈阳性摄取。此外,复发性腺瘤患者也有相关摄取。

垂体腺瘤奥曲肽显像111例生长抑素受体表达情况见表2。

与dota-toc显像相比,68-GA(GA)-dota-toc和-Tate-pet显像有很大的进步,因为它们提供了更好的分辨率和生长抑素受体表达的定量评价,并且可以与CT(图4)或MRI显像相结合来准确定位摄取部位。68ga(GA)-dota-toc的组织摄取仅与sst2的定量表达有关。一些病例报告强调了强烈摄取垂体瘤示踪剂的重要作用。放疗前明确残留腺瘤的肿瘤边界比单纯MRI更为准确,或筛查转移性病变,从而确诊垂体癌,或确定垂体癌为神经内分泌肿瘤肺转移患者的主要病变。在其他病例中,巨大催乳素瘤合并脑膜瘤的诊断,空蝶鞍内小的促甲状腺激素分泌型垂体腺瘤的复发,或异位鼻咽内促甲状腺激素分泌型垂体腺瘤的定位。

图4。促肾上腺皮质激素腺瘤周围正常垂体组织68Ga-dotatoc结合1例

3pRRT治疗垂体腺瘤或垂体癌的临床资料

尽管上述综述中有大量生长抑素受体在体内外表达的证据,但pRRT在垂体瘤治疗中的应用却很少。表3总结了这些病例,包括垂体瘤的所有亚型,并结合12例独特患者的数据(9例腺瘤,3例垂体癌;3例pRL,5例NFA无功能腺瘤,1例GH/pRL,1例GH,2例ACTH)。平均随访44个月(1~8年),12例患者中6例pRRT有效,病情稳定或肿瘤部分缓解。其他5名患者被认为无反应,1名患者缺乏足够的随访数据(表3)。大多数患者用177 Lu dotatoc或177 Lu dotate治疗(n=8),2例用111 in DTpA奥曲肽治疗,2例用90钇治疗。尽管这些病例报告的选择可能存在一些偏差,但现有数据似乎足以支持对没有良好治疗方案的侵袭性垂体腺瘤/垂体癌患者进行生长抑素类pRRT的评估。最近有两篇关于替莫唑胺疗效的报道,其中5位患者也接受了pRRT治疗。但由于缺乏详细资料,且与以往的病例报告有重叠,故未提供相关数据。然而,由于功能成像主要识别肿瘤表面SSTR的表达,不能全面客观地预测pRRT的疗效,因此预测pRRT的疗效仍存在一定的挑战。

许多肿瘤的治疗取得了显著进展,得益于靶向治疗的研制,它可以控制肿瘤生长,提高疾病管理水平。其中一些方法如图5所示。随着人们对细胞信号转导和参与细胞增殖的分子的日益了解,新的癌症治疗方法的成功研发也在不断提高。其中大部分已经在实验和后续水平上进行了研究。使用这些化合物治疗对其他疗法有耐药性的少数患者,他们的随访数据已公布,总结如下(仅选择具有足够治疗和随访数据的患者)。

图5描述了与侵袭性垂体瘤发病机制相关的一些细胞增殖和代谢途径,突出显示了一些靶向药物治疗方法,这些治疗方法已在临床上用于单个或小患者病例系列(红色框中突出显示)或动物肿瘤细胞的临床前体内和体外研究(突出显示)在灰色框中)。

正常垂体是一个血管性器官,具有丰富的高通透性血管,能在外周血流量之间迅速交换肽类激素,激素通过垂体门静脉释放信号调节内分泌系统。许多血管生成因子,包括血管内皮生长因子-A(VEGFA或VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子-2(或FGF2)和Fgf4及其受体,已被证实与垂体瘤的发生发展有关。贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。它已被批准用于多种癌症的抗血管生成治疗,主要是联合化疗。Ortiz等人描述了一例无症状的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。经7次手术、放疗及3个疗程替莫唑胺治疗,鞍区肿瘤反复生长,并伴有2例椎体转移。肿瘤采用手术和局部放射治疗。由于肿瘤表达大量VEGF免疫反应,患者每两周静脉注射10mg/kg贝伐珠单抗,持续26个月,病情稳定。Touma等报道了一例ACTH垂体癌肺转移病例。垂体手术后放疗联合替莫唑胺75mg/m2/天和贝伐珠单抗10mg/kg/2周,共8周。此时,肺结节已消失,继续用200mg/m2(5/28)治疗12个周期。在5年的随访期内,患者病情仍有缓解。Rotman等报道了一例促肾上腺皮质激素垂体癌在首次手术和放疗后14年发生远处中枢神经系统转移的病例。对囊性肿块进行进一步手术,然后对颈髓转移进行分次放疗,然后每2周和2年使用12个周期的佐剂替莫唑胺(替莫唑胺)(150-200 mg/m2)(5/28)和贝伐单抗10-15 mg/kg,获得8年无进展生存。Dutta等人报道了一名4岁男孩患有巨大生长激素细胞腺瘤和种系AIp突变,并伴有肿瘤快速进展。他每2周(35个月)接受替莫唑胺(替莫唑胺)180mg/m2(5/28,38个月)、分次放疗和贝伐单抗5-10mg/kg,肿瘤明显缩小,但生长激素持续过量。

尽管侵袭性垂体瘤和垂体癌中没有特异的分子靶点作为驱动信号,但许多生长因子调节的激酶途径已被证实过度激活,包括pI3K(磷脂酰肌醇-3-羟基激酶)/Akt(蛋白激酶)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)途径。MTOR抑制剂依维莫司(依维莫司)被批准用于多种癌症,包括胰腺神经内分泌肿瘤。Jouaneau等人描述了一例促肾上腺皮质激素性垂体癌,在两次垂体手术、鞍区放疗、双侧肾上腺切除术和替莫唑胺200mg/m2(5/28)后发展。患者接受治疗性口服依维莫司5mg/天,持续3个月,并每28天肌注(30mg)奥曲肽LAR(1个月后因副作用停止),无任何效果。病人5个月后死亡。在另一例促肾上腺皮质激素垂体癌中,尽管进行了6次手术、放疗、双侧肾上腺切除术、卡培他滨和替莫唑胺化疗,该病仍有进展。由于下一代测序发现mTOR途径中STK11突变,她开始服用依维莫司mg/天,并接受骨转移姑息性放疗。虽然她的病情稳定了6个多月,但最终病情恶化,她很快就去世了。最近一例催乳素细胞腺瘤,尽管接受放疗和卡培他滨治疗两次手术,拒绝替莫唑胺化疗,肿瘤进展,患者接受依维莫司(依维莫司)10mg/天,用卡培他滨mg/天,导致病情稳定12个月,但随后催乳素水平升高。

酪氨酸激酶受体及其通路的激活与内分泌肿瘤的发病机制有关。后来,酪氨酸激酶抑制剂被批准用于治疗许多内分泌肿瘤,如神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌。考虑到表皮生长因子(EGF)受体信号传导在催乳素细胞控制中的重要性,Cooper等人使用拉帕替尼(拉帕替尼)(口服1250毫克,为期6个月)治疗两名对多巴胺激动剂拉帕替尼有抵抗力的催乳素细胞腺瘤患者,这是一种酪氨酸激酶抑制剂,可以阻断EGF受体信号传导。一位之前对手术和多巴胺激动剂没有反应的巨大肿瘤患者对拉帕替尼有反应,催乳素水平降低78%,肿瘤体积减少22%,症状改善,副作用轻微。另一名泌乳素大型腺瘤患者对手术和多巴胺激动剂治疗无效拉帕替尼,导致泌乳素减少42%,肿瘤大小稳定。

CTLA-4和pD-1是免疫系统的重要抑制剂。癌细胞利用这些蛋白质来逃避抗肿瘤反应。CTLA-4(ipilumab)和pD-1纳武单抗nivolumab)的抑制剂,即所谓的检查点抑制剂,已经被开发出来,并且已经提高了几种癌症的生存率。Lin等人报道了一例进行性促肾上腺皮质激素垂体癌,尽管接受了4次手术、2次放疗、双侧肾上腺切除和2次化疗(卡培他滨和替莫唑胺、卡铂和足叶乙甙)。她接受了伊普利单抗(每3周3 mg/kg)和纳武单抗(nivolumab)(每3周1 mg/kg)的研究治疗。在1周内,血浆ACTH立即下降10倍,随后出现肝转移和复发。颅内成分的大小分别减少92%和59%。综上所述,经过5个周期的综合治疗,患者转为纳武单抗(nivolumab)维持治疗。随访6个月,病情稳定。

大多数垂体瘤对标准治疗反应良好,如单独用多巴胺激动剂治疗的pRL腺瘤,用SRLS或联合手术和/或放疗治疗的GH腺瘤。但少数垂体瘤对有效治疗反应差,整体预后差。目前该病的诊断标准尚不明确、不规范,阻碍了对该病侵袭性的早期识别和更深入治疗的快速发展,降低了整体致残率和潜在死亡率。作者认为,目前的治疗包括药物治疗、手术、放疗和化疗的综合治疗,应根据治疗目标在个体化的基础上逐步提供。尽管做出了最大的努力,但随着时间的推移,这个亚组中的垂体瘤往往表现出逃避治疗的迹象,患者最终可能会死于疾病。目前的文献表明,虽然最佳的分子靶向和治疗药物尚未确定,但pRRT和/或某些形式的靶向治疗可能发挥作用,应予以考虑。进一步开发诊断工具来识别这些侵袭性肿瘤是必要的,对于这些不幸的、控制不良的患者,额外的治疗选择来改善预后是必要的。