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善得定(醋酸奥曲肽注射液)

奥曲肽是合成天然生长抑素的八肽衍生物。其药理作用与生长抑素相似,但持续时间较长。抑制GH和GEp的病理性分泌。

在体内,奥曲肽对生长激素、胰高血糖素和胰岛素的抑制作用明显优于生长抑素,对生长激素和胰高血糖素具有较高的选择性。

① 可抑制精氨酸、运动或胰岛素引起的低血糖引起的生长激素释放。

② 抑制GEp系统胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等肽的释放,抑制精氨酸诱导的胰岛素和胰高血糖素的释放。

③ 抑制促甲状腺素释放激素(TRH)引起的促甲状腺素(TSH)释放。

与生长抑素相比,奥曲肽对生长激素分泌的抑制作用强于胰岛素分泌,不会引起激素(如肢端肥大症患者生长激素)的反跳性高分泌。

奥曲肽可降低肢端肥大症患者血浆生长激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。在几乎90%的患者中,血浆水平下降了50%或更多,半数患者的生长激素水平下降到5ng/ml以下。

多数患者的临床症状明显减轻,如头痛、皮肤增厚、软组织水肿、多汗、关节痛、感觉异常等。此外,奥曲肽可以缩小垂体腺瘤的大小。

对于功能性GEp内分泌肿瘤患者,奥曲肽能通过其广泛的活性改善多种临床症状。奥曲肽对手术、肝动脉栓塞、化疗(链脲佐菌素或5-氟尿嘧啶等)后仍有严重肿瘤相关症状的患者有较好的疗效。

奥曲肽能改善某些类癌综合征患者的潮红、腹泻症状,降低血浆5-羟色胺浓度和尿5-羟吲哚乙酸排泄量。

临床症状及实验室检查无改善者,奥曲肽连续给药时间不宜超过1周。

血管活性肠肽瘤(VIp瘤)这种肿瘤的主要生化特征是血管活性肠肽(VIp)的过量产生。

主要临床表现为严重的分泌性腹泻。在大多数情况下,奥曲肽可以缓解症状,提高患者的生活质量。同时,伴随的水电解质失衡(如低钾血症)也会得到缓解,这就可以停止胃肠道或肠外替代治疗。部分患者CT扫描显示肿瘤生长减慢或停止,甚至减少,尤其是部分肝转移患者。临床改善通常伴随着血浆VIp浓度的降低,甚至是正常。

胰高血糖素瘤:该病的特征是坏死溶解性移行性皮疹。奥曲肽能显著改善大多数患者的病情。奥曲肽对轻度糖尿病患者影响不大,故无需减少胰岛素用量或口服降糖药。善得定可减少受感染者的腹泻,导致相应的体重增加。在大多数情况下,奥曲肽可以立即降低血浆胰高血糖素浓度,但这种作用并不持久。尽管如此,患者的症状仍可以继续改善。

胃泌素综合征:由慢性胃泌素刺激引起的胃酸分泌过多引起的复发性消化性溃疡,对质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂无效,一些明显的腹泻症状很少缓解。奥曲肽联合质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂能抑制胃酸的过度分泌,改善半数患者的临床症状(包括腹泻)。它还可以减轻其他症状(如潮红),可能是由肿瘤产生的肽引起的。

胰岛素瘤:奥曲肽能降低循环系统中免疫反应性胰岛素的水平。但这种影响通常很短(约2小时)。对于可以手术的肿瘤患者,奥曲肽有助于获得和维持正常血糖。在一些良性或恶性肿瘤患者中,即使胰岛素浓度没有持续下降,奥曲肽也能改善血糖的调节。

Grfoma:一种仅分泌生长激素释放因子(GRF)或伴有其他生物活性肽的罕见肿瘤。奥曲肽治疗后1例肢端肥大症临床症状改善,可能与抑制GRF、GH分泌及垂体功能减退有关。

术后并发症的预防:胰腺手术患者术中术后使用奥曲肽可减少典型术后并发症(如胰瘘、脓肿继发脓毒症、术后急性胰腺炎等)的发生。

食管胃底静脉曲张破裂出血:临床研究表明,奥曲肽联合硬化治疗可加强对出血的控制,防止早期再出血,从而减少输血,提高5天生存率。奥曲肽的确切作用机制尚不清楚,但它可以通过抑制血管活性激素如VIp和胰高血糖素的分泌来减少内脏血流量。

吸收:皮下注射奥曲肽后,吸收迅速、完全,血药浓度在30分钟内达到峰值。

分布:分布体积L/kg,总清除率160ml/min,血浆蛋白结合率65%。奥曲肽与血细胞的结合可以忽略不计。

消除:皮下给药的半衰期为100分钟。静脉注射后消除两相时间分别为10min和90min。大多数排泄物是粪便,其中约32%是在原型中通过尿液排出的。

肾功能衰竭:肾功能损害对皮下注射奥曲肽的总暴露水平没有影响。

肝衰竭:肝硬化,而不是脂肪肝,奥曲肽的清除率降低30%。

在肢端肥大症患者中,奥曲肽可以控制症状,降低手术或电疗失败,或不能、不愿意接受或不接受手术及电疗间歇期患者的生长激素和胰岛素样生长因子-1水平。

缓解功能性胃肠胰内分泌肿瘤的相关症状和体征:有充分证据表明善宁对以下肿瘤有效:类癌综合征的癌样肿瘤;VIp肿瘤;胰高血糖素肿瘤。

善得定治疗以下肿瘤的有效率约为50%(目前治疗病例有限):胃泌素瘤/Zollinger-Ellison综合征(通常联合质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂);胰岛素瘤(术前预防低血糖和维持正常血糖);生长激素释放因子肿瘤方面,奥曲肽只能缓解症状和体征,但不能治愈病因;预防胰腺癌术后并发症;结合内镜硬化治疗等特殊手段急诊治疗肝硬化引起的食管胃底静脉曲张出血。

肢端肥大症:每8小时皮下注射1次,每次mg,然后根据循环GH、IGF-1水平、临床反应及耐受性(靶:GH小于ng/ml;IGF正常范围)进行调整。大多数病人的最佳剂量是mg/天。对长期接受相同剂量治疗的患者,每6个月测定一次GH浓度。

最大剂量不应超过毫克每天。通过监测血浆GH水平,治疗数月后可降低GH水平。

如一个月后生长激素水平无下降,且无临床反应,应停药。

胃肠和胰腺内分泌肿瘤:开始皮下注射,每天1-2次,每次mg,根据耐受性和疗效(临床反应、肿瘤分泌的激素浓度)逐渐增加至每次mg,每天3次。个别病例可能需要更高剂量。维持剂量取决于个体差异。

当治疗后临床症状和实验室检查没有改善时,奥曲肽的使用时间不应超过一周。

为预防胰腺手术后并发症,给予皮下注射,每日3次,mg/次,连续7天。首次给药时间至少为术前1小时。

食管胃底静脉曲张破裂出血患者静脉滴注mg/h,最多5天。奥曲肽可用生理盐水稀释(注意事项见“静脉滴注”)。

肝功能不全:肝硬化患者药物半衰期延长,需改变维持剂量。肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者连续静脉滴注剂量可达mg/h,持续5天以上。

肾功能不全:肾功能不全对皮下注射奥曲肽后的总暴露量(AUC)没有影响,因此不需要调整奥曲肽的剂量。

奥曲肽的主要不良反应包括局部反应和胃肠道反应。

局部反应:对奥曲肽的局部反应包括注射部位的疼痛或针刺、刺痛或烧灼感,并可能伴有红肿。这些作用很少持续超过15分钟,注射前使溶液达到室温或减少溶剂量和增加药物浓度可减轻局部不适。

罕见反应:皮肤过敏,暂时性脱发。有个别过敏反应的报告。

胃肠系统:厌食、恶心、呕吐、痉挛性腹痛、腹胀、肠胃气胀、大便散、腹泻、痢疾。虽然粪便中脂肪的排泄会增加,但没有证据表明长期使用奥曲肽会导致吸收不良,导致营养不良。在极少数情况下,胃肠道副作用可能类似于急性肠梗阻,伴有进行性严重上腹痛、腹部压痛、肌肉紧张和腹胀。尽量延长服药与进食之间的时间间隔,即饭后或睡前服药,会减少胃肠道副作用的发生。

胆囊:长期使用奥曲肽可能导致胆石形成(见“注意事项”)。

胰腺:奥曲肽能抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的分泌,从而引起血糖调节紊乱。由于餐后糖耐量受到影响,一些患者长期治疗会导致持续性高血糖。

少数病例发生急性胰腺炎。通常在奥曲肽治疗开始后的几个小时或几天内出现,但随着奥曲肽的停药逐渐消失。胆结石患者和长期使用善宁也可能有胰腺炎。

肝脏:有个别报道奥曲肽治疗相关的肝功能不全,包括无胆汁淤积的急性肝炎。停药后转氨酶恢复正常,高胆红素血症发生缓慢,碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶升高,转氨酶轻度升高。

由于生长激素分泌型垂体瘤可能会扩散并引起严重的并发症(如视野缺损),因此所有患者都应仔细监护。如果有肿瘤扩散的迹象,应考虑其他治疗。

奥曲肽治疗组胆石症的发生率约为15-30%,人群胆石症的发生率为5-20%。因此,在奥曲肽治疗前和治疗期间,应每6-12个月进行一次胆囊超声检查。

善得定治疗的胆石症患者大多无症状,有症状的胆石症患者应采用胆酸溶石或手术取石治疗。

少数胃肠道和胰腺内分泌肿瘤患者用奥曲肽治疗。

对于胰岛素瘤患者,奥曲肽比胰岛素更能抑制生长激素和胰高血糖素的分泌,因此可能增加低血糖的程度和时间。应密切监测这些患者,尤其是在治疗开始和剂量变化时。

经常小剂量用药可控制血糖浓度的明显波动。

奥曲肽可能改变Ⅰ型糖尿病患者的胰岛素需要量。非糖尿症和Ⅱ型糖尿病伴部分胰岛素潴留的患者可能发生餐后高血糖。

食管胃底静脉曲张破裂出血可增加胰岛素依赖型糖尿病的发病风险,引起Ⅰ型糖尿病患者胰岛素需求的改变。因此有必要密切观察血糖水平。

雌性大鼠的生育力及产前、围产期和产后研究表明,每天皮下注射1mg/kg奥曲肽对生殖和子代发育无副作用。一些幼年动物的暂时性生长迟缓可能是由于药物的药理作用引起的生长激素分泌抑制所致。

孕妇和哺乳期妇女使用奥曲肽的经验有限。这些病人只有在绝对必要的时候才能得到治疗。

与其他患者相比,没有证据表明老年人不能耐受奥曲肽或需要不同剂量的奥曲肽。

奥曲肽与溴隐亭合用可提高溴隐亭的生物利用度。

只有少数已发表的数据表明生长抑素类似物能降低参与代谢的细胞色素p450酶的清除率。这是由于其抑制生长激素分泌,所以不能排除奥曲肽。与特非那定等主要由CYp3A4代谢、治疗范围窄的药物合用时应注意。

奥曲肽能减少环孢素的肠道吸收,延缓西咪替丁的吸收。

奥曲肽的耐受性良好,皮下注射几次,每天三个月。急性过量给药后无死亡反应。到目前为止,成人的最大单次剂量是静脉注射1毫克。观察到的症状包括一过性心率下降、面部潮红、腹部痉挛性疼痛、腹泻、胃排空和恶心。这些症状会在给药后24小时消失。

意外过量1例,持续静脉滴注过量(5mg/h,非mg/h,最长48小时)后无不良反应。

皮下注射:医生或护士必须正确指导病人自行用药。

溶液应在室温下重复使用,以减少局部不适。避免在同一部位短期多次注射。

安瓿可以在服药前打开。应丢弃任何剩余液体。

静脉滴注:使用前应用肉眼观察有无色变和颗粒。

在无菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中,奥曲肽能保持24小时的理化性质稳定。然而,由于奥曲肽会影响葡萄糖稳态,建议使用生理盐水代替葡萄糖。尽管当稀释到25℃以下时,理化活性可保持24小时,但考虑到微生物污染,制备的溶液应立即使用。如果不立即使用,储存在2-8°C。使用前溶液应达到室温。重新配制、用溶剂稀释、冰箱保存至用药结束的时间不得超过24小时。

当需要静脉滴注奥曲肽时,应将Mg奥曲肽溶解于60ml生理盐水中,用输液泵输液至治疗结束。奥曲肽也可以静脉给予低浓度。

每天使用时,安瓿和多剂量瓶可在30°C和25°C以下储存2周。

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