印度吡非尼酮价格多少钱一盒
做最好的博客模板

未来抗肿瘤药发展趋势!在过去的20年里,FDA批准了哪些小分子

在癌症的治疗中,小分子靶向药物已成为并将长期成为患者重要的临床选择(尽管它也非常昂贵……)。本文对近20年来FDA批准的几十种抗肿瘤小分子激酶抑制剂进行综述,以进一步了解未来药物的发展趋势。

FDA批准数十种小分子激酶抑制剂用于癌症治疗

2020年,《柳叶刀》发表文章总结了几十种抗肿瘤小分子激酶抑制剂(见表1),并介绍了市场上对应不同靶向途径的药物。虽然小分子激酶抑制剂主要是基于延长常规化疗难以治疗的晚期癌症患者的生存期,但这些药物相对于细胞毒化疗显示出明显的优势,且副作用相对较小。

小分子激酶抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和高选择性小分子激酶抑制剂(通常称为单靶点药物,但实际上很少有“单靶点药物”)。多靶点激酶抑制剂可以同时靶向多种激酶发挥其抗癌活性。这些药物的使用通常基于组织学诊断,不需要额外的个性化患者选择。高选择性小分子激酶抑制剂的靶点通常较少,在某些情况下可以抑制细胞信号转导的单一成分;它们通常根据从肿瘤或血液样本中检测到的特异性生物标志物来决定是否使用相应的药物。

多靶点激酶抑制剂高选择性小分子激酶抑制剂

多靶点激酶抑制剂的典型例子是索拉非尼和舒尼替尼;这两种药物都能抑制VEGFR1、VEGFR2、kit和pDGFR-α,以及多种其他靶点;它们的毒性作用在这一类药物中相似,主要由抑制VEGFR引起。由于这些药物可能抑制多种激酶,因此除了一些例外,多靶点激酶抑制剂的开发主要基于经验。

例如,伊马替尼是FDA批准的首个针对慢性粒细胞白血病(我不是医学之神的指征)致病靶点bcr-abl融合蛋白的小分子激酶药物;同时,伊马替尼也是一种有效的试剂盒抑制剂,FDA也批准KIT突变联合其他多靶点激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤。

一些肿瘤在临床实践中表现出对癌基因的强烈依赖性。高选择性小分子激酶抑制剂有可能拮抗靶点,同时尽量减少可能导致剂量减少或不可忍受的副作用的非靶点效应。

EGFR抑制剂,如厄洛替尼和吉非替尼,最初是在没有特定患者选择的情况下开发的,并且被证明对接受标准细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者有效。EGFR突变被定义为可预测的生物标志物,这两种药物被重新定义。这一发现建立了一个新的模型,即根据生物标志物的存在来决定使用哪种小分子激酶抑制剂。几年后,一些药物(vemurafenib、dabrafenib和encorafenib)被批准上市。

克唑替尼,第一个试验是从具有耐药性的非小细胞肺癌患者中筛选1500多名癌症患者,招募82名ALK基因重排患者。问题是晚期癌症患者病情恶化往往很快,不能等待生物标志物检测的结果,同时,群体的资质等也给检测的发展带来了困难,因此基因检测和筛查项目逐渐被广泛应用。例如,与ntrk基因相对应的小分子Trk家族抑制剂(larotregib和entrctib)和pembolizumab(pD-1抑制剂)是FDA批准的基于常见生物标志物而非肿瘤原发部位的治疗方法;这些治疗方法可以产生显著而持久的效果,甚至可以极大地改变肿瘤的治疗过程癌症。当然,在大多数具有重要生物标志物的患者中,使用靶向小分子激酶抑制剂也需要使用经批准的适应症,例如BRAF抑制剂(如vemurafenib、dabrafenib、encorafenib)对BRAF val600glu突变的黑色素瘤非常有效,但对具有相同基因突变的结直肠癌非常有效,其单药治疗效果最差。

这里我们应该说“篮子实验”,即所谓的篮子试验,即无论肿瘤发生在何处,肿瘤的病理类型如何,只要该患者的肿瘤携带某一标记基因突变,他就被招募去尝试某一靶向基因靶向药。例如,如果招募所有ALK重排突变的患者,请尝试一次克唑替尼;招募所有HER2扩增的患者,请尝试一次赫赛汀;招募所有mTOR信号通路激活的患者,请尝试一次依维莫司,等等-如果遇到某个基因突变,他们将被抓在篮子里,并尝试相同的一次靶向药。

虽然有超过500种蛋白激酶,但只有不到5%的批准靶向药物,这些化合物大多是酪氨酸激酶抑制剂。据估计,至少有一个突变存在于大约40%的癌症患者在目标范围内批准的药物;其他激酶在癌症中的作用尚未探讨。小分子激酶抑制剂的未来发展将包括:更好的治疗指标、更好的安全性、更好的药理特性、更好的获取途径(主要指大脑、脊髓、睾丸等)、更好的耐药性等。

更好的药物仍然是当前药物开发的重点,最大可能地满足目前尚未满足的临床需求。但是,有必要说,我在有效性方面的增量也很小,所以找到更多更好的我才更有意义。例如,NSCLC的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼都是4-苯胺喹啉衍生物,它们能与ATp竞争结合EGFR,从而阻断受体活化和随后的信号转导。与第一代抑制剂相比,第二代抑制剂afatinib、dacominib和neratinib具有更高的EGFR抑制活性和不可逆的结合靶向性,但野生型EGFR的高抑制性也导致了皮肤和胃肠道毒性的高发生率。在此基础上,第三代抑制剂(如oxi替尼)改善了中枢神经系统的通透性,对EGFR突变的覆盖范围也更广,对EGFR致敏和EGFR-thr790met突变有显著影响。然而,针对第三代耐药突变的第四代抑制剂(即对第三代EGFR抑制剂包括osimertinib耐药的突变)目前正在研究中。主要靶向基因为EGFR-cys797ser,目前尚未见肾药的报道。

在世界范围内,小分子激酶抑制剂的联合应用已经投入了大量的资金,但成功获得批准的并不多

例如1,MApK通路中BRAF和MEK的双重阻断(例如,达布拉非尼和曲美尼、维穆拉非尼和钴美替尼、恩可拉非尼和比尼替尼)可用于治疗晚期黑色素瘤中的BRAF val600glu突变。BRAF和MEK抑制剂联合应用的治疗指标明显优于其单独的组分,因为MEK抑制剂的加入可以降低BRAF抑制MApK通路激活引起的毒性。

图4:dabrafenibtrametinib的双重抑制图示例

例如,伊布替尼和凡特克拉克斯已在临床上证明了治疗慢性淋巴母细胞白血病的互补机制,并在2019年发表的两项II期研究中显示出高疗效和更好的耐受性。

联合治疗的主要挑战是识别生物标志物,使患者能够从对分子组合的敏感性和耐药性中进行选择靶向药物。同时,联合治疗的经济负担非常沉重,通常一单靶向治疗费用就会导致无力支撑

在未来十年,小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用,并试图解决一些尚未解决的问题。随着分子生物学和药物人工智能的发展,将采用多种方法开发该组合靶向药物。非临床试验模式的升级和更合理的临床试验设计的创新,对于加速小分子市场的发展也具有重要意义。只有科技创新+多学科联合创新,才能把小分子更快推向市场!

分子诊断杂志,第21卷,第4期,7月//

《中国药理学学报》第40卷,第268-278页(2019年)。

声明:此意见仅针对作者,不针对姚志的立场。通用域名格式。欢迎在留言区进行交流和补充,如需转载,请注明作者和文章来源。