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中国非输血依赖性疾病诊治专家共识地中海贫血(2018年版)

地中海贫血是一种遗传性慢性溶血病,由珠蛋白基因突变或缺失导致珠蛋白链合成减少或完全缺失。广泛分布于地中海盆地、中东、热带和亚热带非洲、亚洲次大陆和东南亚。在我国,广西、广东、海南、湖南、江西、云南等南方地区是地面贫困的高发区。

根据临床表现,地中海贫血可分为重症地中海贫血和非输血依赖性地中海贫血(NTDT)NTDT是指在感染、手术妊娠、生长迟缓等特殊情况下不需要输血或只需要输血的一组地中海贫血。,包括无需输血的地中海贫血(α- 地中海贫血携带者,轻型β- 贫瘠的土地,HbC/β- 地中海贫血,偶尔需要输血的地中海贫血(缺失HbH病,轻度异常血红蛋白E/β- 地中海贫血,需要间断输血的地中海贫血(非缺失型HbH病,中间型β- 地中海贫血,中度异常血红蛋白E/β- 贫瘠的土地)。近十年来,人们对NTDT和病理生理学分子机理的认识不断提高。但由于NTDT基因变异品种繁多,临床症状异质,且随病程发生严重并发症,临床处理难度很大,国内尚无诊断和治疗指南。参考地贫国际联合会(ThalassemiaInternational Federation、TIF)指南和近期文献,结合我国临床实践,对NTDT的诊断和治疗进行了探讨,达成了这一共识。

患者出生时无症状,多在2~3岁后发展。随着年龄的增长,主要症状为轻中度慢性贫血和HGB多在70-100g/L之间。合并感染妊娠或服用氧化药时,溶血可加重贫血。多数患者无典型地中海贫血表现,生长发育正常或生长稍慢,可有肝脾肿大;部分患者有继发铁过载、高凝状态,且易发生血栓形成肺动脉高压等并发症;少数患者可能有下肢溃疡、严重髓外造血器官压迫等引起的罕见并发症。大多数病人能存活很长时间。

小细胞低色素性贫血红细胞平均体积(MCV),红细胞平均值血红蛋白(MCH),红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)轻微或显著下降,网织红细胞计数正常或上升,白细胞计数更正常,血小板计数持续上升,脾功能亢进下降白细胞,血小板计数。

成熟期红细胞与外周血变化相同。

HbH病患者可检出HbH区带,HbH占5%-40%HbA2,HbF大部分正常,也可出现少量Hb-Bart(出生时Hb-Bart可达到15%以上);HbH病患者的肽链分析可能表明ζ链. β- 地中海贫血患者HbA减少,但HbF、HbA2增加,HbF占%~50%,HbA2大于4%异常血红蛋白E/β- 除HbF、HbA2外,地中海贫血患者可能有HbE。

有条件的医院应进行基因诊断,采用限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)连锁分析、PCR-限制性内切酶消化、PCR-ASO点杂交、反向斑点杂交(RDB)和DNA测序检测地贫基因缺陷的类型和部位。

患者父母外周血常规小细胞低色素性贫血、血红蛋白电泳、HbA2、HbF升高或肽链升高ζ链基因诊断确认父母双方或其中一方为地贫基因杂合子。

重症地中海贫血和地中海贫血NTDT临床上根据是否需要定期输血维持生命来界定。重症地中海贫血患者出生后3-6个月开始发展,且HGB<60g/l不输血,需定期输血及铁螯合剂治疗维持生命;但少数NTDT患者进入青春期,HGB逐渐减少,出现肝脾肿大、心脏增大和地中海贫血,需要定期输血。此时,这些NTDT患者应重新诊断为重度地中海贫血,并定期输血和铁螯合剂治疗。

目前TIF推荐NTDT患者输血指征:① HGB小于70 g/L;② HGB小于70 g/L;③ NTDT小于70 g/L;③ 指征小于70 g/L;② 脾脏逐渐增大(HGB与脾脏增大速度平行下降);③ 生长迟缓:身材矮小,继发性性腺和骨龄异常;④ 运动公差减小;⑤ 严重的骨骼改变和畸形;⑥妊娠; ⑦ 感染;⑧ 其他并发症,如心力衰竭,肺动脉高压,血栓栓塞性疾病,下肢溃疡,病理性骨折等,很难判断NTDT患者是否需要输血以及何时需要定期输血。输血虽能改善贫血、溶血、无效红细胞形成及血栓形成肺动脉高压等症状,但早期输血可导致铁过载加重。文献报道,接受输血和除铁治疗的患者比不接受治疗或单纯输血治疗的患者并发症少,生活质量高。

为减少输血相关不良反应,建议输注ABO血型和Rh(d)血型相同的过滤红细胞或洗涤红细胞。常规筛查肝炎病毒(HBV,HCV)和HIV。

由于NTDT患者肠道铁吸收和输血增加,可导致继发性铁过载。不同患者铁过载的临床症状及并发症有所不同。密切监测和准确评价铁过载的状况,对指导除铁治疗和评估预后具有重要意义。目前评价铁过载状态的方法有:血清铁蛋白(SF)测定,肝活肝铁浓度测定(LIC),磁共振成像MRI测定LIC和心铁浓度测定(T2*)。建议:1。每3个月测量一次SF进行评估;② 6岁以上可开始通过MRI评估LIC(TIF建议10岁以上,缺失HbH可推迟至15岁以上);③ 对于严重铁过载的成人患者,应进行MRI心脏试验T2*以评估心脏铁沉积状态。

NTDT除铁标准:何时LIC≥ 5mgFe/g干重或SF≥ 800μ G/l应进行除铁处理;如果LIC<3mgFe/g干重或SF<300μ 应停止除铁处理。目前临床上可用的铁螯合剂有:去铁胺、铁酮和地拉罗司。

药物的半衰期很短,在20到30min之间。推荐剂量为20~60mg·kg-1·D-1,维持8~12h,剂量根据患者年龄和程度进行调整,剂量为铁过载;儿童剂量为20~40mg·kg-1·D-1,成人剂量可增加到40~60mg·kg-1·D-1。服用维生素C(200~300mg/D可增强除铁疗效。长期使用去铁胺的主要不良反应为局部皮肤反应、感染和过敏。过量剂量可引起听力和视力障碍、生长迟缓、骨骼变形等,应密切观察。

是一种口服铁螯合剂,对心脏有很好的除铁效果。推荐剂量为50-75mg·kg-1·D-1,口服3次。目前,铁酮对NTDT患者的治疗数据有限。主要不良反应为胃肠道反应白细胞减少或粒细胞缺乏、肝脏转氨酶增多、关节疼痛、骨关节畸形、缺锌等。大多数不良反应是暂时的,停药后消失。使用除磷铁酮时应注意定期监测血常规和肝功能。

是一种新型口服铁螯合剂,血浆半衰期作用时间为8~16h。TIF的推荐起始剂量为10mg·kg-1·D-1;治疗6个月后LIC>7mgFe/g干重或SF维持1500~2000μ 地拉罗司剂量调整为20mg·kg-1·D-1;对于频繁输血NTDT的患者,使用地拉罗司应参照重症β- 地贫(主要不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应、皮疹)。少数患者血清肌酐和肝脏转氨酶可能升高。大部分不良反应可耐受,减轻或停药后症状消失。治疗期间应监测SF、肝肾功能。

重度铁过载单独使用除铁剂效果不佳者β- 地中海贫血可采用两种除铁剂治疗,但对于NTDT患者,缺乏明确的联合治疗经验,有待进一步研究。

脾切除术对NTDT患者的疗效是明确的,但不良反应较多,因此必须严格掌握适应证脾切除指征:① 脾肿大和脾功能亢进;② 输血需求增加;③ 生长迟缓。在大多数患者中,脾切除术能改善贫血的逐渐加重,短期内HGB增加10~20g/L,疗效较重度地中海贫血更为显著。但脾切除术可导致静脉血栓形成肺动脉高压、心力衰竭铁过载、相关内分泌疾病下肢溃疡等并发症。5岁以下儿童免疫功能发育不完善。脾切除术会影响儿童的免疫功能。因此,应在5岁后进行脾切除术。脾切除术后应注意预防感染。措施包括:脾切除术前接种肺炎球菌链,流感嗜血杆菌,C群脑膜炎球菌疫苗,术后使用预防性药物抗生素,如青霉素阿莫西林,红霉素等,脾切除术后可导致血小板增多,血栓栓塞,肝内血红素沉积,肝功能增加。因此,应加强除铁处理。当pLT≥ 500× 剂量为109/L时应给予阿司匹林、双嘧达莫等抗凝药物,必要时应给予抗血小板治疗羟基脲。

对于中间类型β- 贫瘠的土地,HbE/β- 地中海贫血患者可以被药物刺激或激活γ-珠蛋白基因表达,增加HbF合成,提高HbF表达α 对与错α-珠蛋白链以减少贫血。最常用剂量为羟基脲,初始剂量为10mg·kg-1·D-1,每8周调整3-5mg·kg-1·D-1,常用剂量为20-30mg·kg-1·D-1和叶酸,维生素B12等造血原材料治疗期间可补充羟基脲治疗3-6个月后HGB,有效患者可增加10g/L以上;疗效不佳的患者应停止治疗羟基脲(使用期间应监测血常规及肝肾功能)。前三个月应每两周复查一次,然后每月复查一次。应注意胃肠道反应,白细胞减少、粒细胞缺乏等不良反应。孕妇及肝肾功能不全患者不宜服用羟基脲。

最常见的并发症是骨质疏松症,髓外造血灶,性腺功能减退和胆石症,其次是血栓,肺动脉高压,肝功能不全,下肢溃疡,甲状腺功能,心脏病和糖尿病。

髓外造血灶多见于肝脏、胸腺、淋巴结和椎旁管,以及肾脏、肾上腺、胸膜和腹膜后组织。椎管髓外造血灶可引起脊髓压迫症状。输血可减少髓外造血灶、羟基脲的形成,理疗放射疗法和椎板切除可减轻脊髓压迫症状。由于髓外造血灶呈弥漫性,手术切除后很可能复发。外科治疗不一定是理想的治疗方法。治疗方案应个体化,根据患者的临床症状和严重程度确定整体治疗方案。

NTDT血栓形成的高危因素:① 中间型β- 土地贫瘠;② 脾切除术;③妊娠; ④pLT公司≥500× 109/升⑤ 外周血成核红细胞≥ 300× 106/升⑥ 从未或偶尔输血;⑦ 二级铁过载;⑧ 有肺动脉高压血栓形成史或其他高危因素;⑨ 他有血栓形成的家族史。对于高危人群,应按照国际血栓防治指南进行积极预防,血栓患者也应按照相关指南进行积极治疗,防止继发性栓塞。对于pLT≥ 500后脾切除术× 109/L患者应给予阿司匹林,双嘧达莫预防血栓形成。

NTDT患者肺动脉高压的发病机制尚不十分清楚,可能与慢性贫血、缺氧铁过载、血管收缩、血液高凝状态、局部血栓形成、血栓素及内皮素升高有关。目前,肺动脉高压的处理仍存在争议。早期输血和除铁治疗可纠正高凝的血液状态,降低肺动脉高压的发生率;而羟基脲可降低血小板增多症和肺动脉高压后脾切除术的发生率。目前有效的治疗方法有利尿剂、抗凝剂、氧疗、地高辛治疗心律失常或心室扩张。

慢性溶血继发铁过载可引起脾、肾、垂体等脏器损害,并导致内分泌和骨病。常见的内分泌和骨并发症有青春期延迟、性腺功能减退、糖尿病甲状腺功能减退、骨畸形、骨质疏松等,早期诊断和治疗内分泌和骨并发症对预防后期并发症非常重要,保证正常发育和顺利分娩TIF建议年龄较大的患者≥ 恩杂鲁胺

10NTAT应评估生帕唑帕尼

长发育、性腺功能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肾上腺功能、糖尿病等相关指标。

NTDT患者骨密度普遍降低,轻伤可导致骨折。如果经常发生骨折,建议输血NTDT患者可能因缺乏25-羟基维生素D而引起骨关节疼痛。为提高骨钙水平,可预防性补充维生素D和钙,密切监测患者尿钙排泄情况。

下肢溃疡可能与流变学异常、静脉瘀血郁结、HbF增多有关下肢溃疡通常疼痛难愈,且易复发,即使输血也只能暂时缓解症状。治疗措施包括:加压、皮瓣移植术、输血、羟基脲、粒细胞集落刺激因子、血小板生长因子、氧疗等,白天抬腿是心脏水平的1-2小时以上,夜间抬高床尾可促进血液循环,有助于缓解症状。

NTDT由于发生无效红细胞和慢性溶血胆道结石,患者比重度贫困患者更容易发生(脾切除术期间应定期检查胆囊)。如果有胆石症,可以同时执行胆囊切除术。预防措施包括积极除铁治疗、定期B超检查肝胆情况和甲胎蛋白水平检测。

NTDT患者生育功能正常,但流产、早产、宫内生长迟缓、血栓栓塞的风险较高。由于妊娠会加重贫血,为避免因缺氧导致胎儿生长迟缓、宫内死亡和早产,建议在妊娠期间维持HGB>100g/l,必要时可进行输血治疗。对于有习惯性流产史或血栓形成高危因素NTDT的患者,应在妊娠低分子肝素钠行预防性治疗期间考虑使用;有脾切除术的患者应给予抗凝治疗阿司匹林NTDT患者应在孕前(孕期、孕期、孕期)进行彩色多普勒超声、心电图、铁代谢、内分泌及病毒学检查,肝脏和甲状腺功能应监测脾脏肿大可防止妊娠子宫扩大,并可伴有脾功能亢进,因此在妊娠分娩期间或分娩后可考虑脾切除术。

NTDT患者长期贫血导致心脏负荷增加,心脏铁过载引起心肌细胞和心脏组织坏死或纤维化,可能出现心脏并发症。多数患者会出现呼吸困难、乏力、心悸、胸痛、运动耐受性下降等临床症状,甚至出现阵发性呼吸困难、端坐呼吸等心力衰竭表现。早期输血和除铁治疗有助于预防心脏并发症。定期心电图超声心动图、多普勒、MRI检查心功能及心脏铁过载状况对预防心脏并发症有重要作用。长期贫血引起心脏并发症的患者应积极输血以改善贫血;对于心脏病患者铁过载,应加强除铁治疗血管紧张素转化酶抑制剂,可改善无症状或有症状患者的心脏收缩和舒张功能;其他治疗药物包括利尿剂、地高辛、抗心律失常等。

此专家共识基于我们的临床经验和参考TIF指南。但对于国内NTDT患者而言,目前仍缺乏前瞻性研究输血、除铁等治疗经验,仍需不断研究,以提高国内NTDT患者的诊疗水平。

转自中华血液学杂志,2018,39(9):705-708DOI:708/