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APSB推荐髓母细胞瘤分子靶向治疗药物研究

药学学报编委,中科院上海药物研究所张翱教授及其团队于上海交通大学研究团队联合复旦大学药学院谭文福教授团队,中科院上海药物研究所刘红椿博士及其团队于2021年第二期药学学报英文(中国药学学报b版)发表,我们发表了一篇关于难治性儿童治疗的小分子靶向药物发现研究论文髓母细胞瘤:通过发现一种新的hedgehog通路抑制剂靶向溴域蛋白BET调控GLI,其治疗髓奥希替尼价格

母细胞瘤髓母细胞瘤(MB)是0-14岁儿童中最常见的异质性高的恶性肿瘤之一脑肿瘤,将严重危害青少年生命健康的髓母细胞瘤分为四个分子亚组(Wnt,SHH,Group3和Group4),每个亚组又进一步分为不同的分子亚型。虽然MB在生物学方面取得了很大进展,但临床上有效的分子靶向药物却非常缺乏。

SHH亚组MB是研究最多、定义最明确的亚组。其特征是hedgehog通路异常激活,12个上游基因突变跨越膜受体patched(PTCH1),7跨膜蛋白Smoothened(SMO),肿瘤抑制蛋白sufu功能丧失,下游转录因子GLI扩增。对于SHH依赖性肿瘤的治疗,虽然有三种靶向SMO受体拮抗剂vismodegib、sonidegib和glasdegib)上市,但由于存在剂量依赖性毒性和严重的耐药性问题,这三种化合物尚未获准用于MB的治疗。因此,对MB的有效治疗仍然是临床需要,亟待开发分子靶向药物。

与传统的靶向上游PTCH1或SMO受体不同,我们设计并合成了hedgehog通路的下游转录因子GLI抑制剂,以研究其治疗髓母细胞瘤和克服靶向上游SMO引起的耐药性。由于转录因子GLI没有直接的可成功能,我们巧妙地用靶向BET溴域来调节GLI。近年来,虽然有相关的文献报道,但缺乏系统的研究。本文在临床Ⅰ期BET抑制剂的基础上,对BET抑制剂的主要药效组进行了综合优化。讨论了bet活性,特别是Brd4活性与hedgehog通路活性的关系。得到一个对hedgehog途径具有nmol/l活性的高效化合物25。机理研究表明,化合物25通过抑制GLI的转录来抑制hedgehog通路的活性。同时,化合物25对SMO受体及其两个临床常见耐药突变株SMOWT、SMOd473h和SMOW535l具有相同的高抑制活性(IC50~1nmol/l)。体内实验表明,化合物25在SMO拮抗剂耐药SMOA1MB小鼠模型中具有良好的耐受性。同时,化合物25在5mg/kg/bid(TGI=%)和乐伐替尼

10mg/kg/bid(TGI=%)剂量下均能显著抑制肿瘤生长,具有进一步研究的潜力。

通过表观遗传学靶向GLI开发治疗髓母细胞瘤的hedgehog通路抑制剂

刘晓华,Yu Zhang,Yalei Li,Juan Wang,Huaqian Ding,Wenjing Huang,丁春勇,刘宏春*,谭文福*,张敖*

张翱,中科院上海药物研究所研究员,现任上海交通大学药学院特聘教授、博士生导师,国家自然科学基金委优秀青年基金,中组部第四批万人计划,中国科学院百人计划,上海浦江人才计划,上海市优秀学科带头人,科技部创新人才促进计划“重点领域创新团队”负责人。化学生物学和药物发现研究分子靶向药物主要集中在中国人口高发恶性肿瘤、孤儿病、传染病等方面。

谭文福,复旦大学药学院研究员,博士生导师。主要从事抗肿瘤药物分子靶标的发现、确认和抗肿瘤药物研发。

刘红椿,中科院上海药物研究所高级工程师。本文主要研究乙酰化相关蛋白组蛋白去乙酰化酶和溴结构域在表观遗传修饰中的发现及其机制。