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神经元肿瘤及混合型神经元

众所周知,胶质瘤是最常见的颅内肿瘤,但有一大类罕见神经元-胶质瘤是罕见和复杂的,绝大多数作者认为这是神经胶质细胞和神经元瘤细胞性肿瘤神经元的良性混合瘤,混合性神经元胶质瘤的特征是神经元和胶质分化程度不同。这些肿瘤包括:胚胎发育不良性神经上皮瘤DNT/DNET,节细胞胶质瘤和节细胞瘤,小脑发育不良性节细胞瘤(Lhermitte-Duclos病),婴儿成纤维细胞增生性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤,乳头状胶质瘤神经元,玫瑰花结形成胶质瘤神经元,弥漫性软脑膜胶质瘤神经元,小脑脂肪神经细胞瘤Lhermitte-Duclos病中枢神经细胞瘤,室外神经细胞瘤和副神经节瘤。

DNT是一种生长缓慢的幕上肿块,通常发生在有长期难治性局灶性癫痫病史的儿童和年轻人中。除癫痫发作外,DNT患者通常很少有神经症状,智力正常。透明隔罕见DNT可引起脑积水和颅内压增高(主要病理特征包括皮质被肿瘤细胞神经元包围、皮质发育不良病变、成分类似星形细胞瘤或少突神经胶质瘤的多结节结构以及垂直于皮质表面的柱状结构。有必要区分DNT和漫反射胶质瘤。约有30%DNT的人持有BRAFV600E突变。血小板衍生生长因子受体a(PDGFRA)突变在透明隔DNT中很常见。同时观察成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的基因改变(突变为弥漫性胶质瘤,1p和19q共缺失为弥漫性胶质瘤(在MRI T1加权像上,DNT信号强度低,在MRIT2加权像上信号强度高)。病变以皮质为基础,延伸至白质。增强表现不一,发生率不印度奥希替尼

到1/2;增强是斑片状和多灶性的,但不是弥漫性的。由于肿瘤生长缓慢,病灶附近的颅骨有时会变形。

手术指征是难治性癫痫,但如果可能的话,最好观察皮质的病变。大多数病人至少在术后早期没有癫痫发作。然而,癫痫发作的发生率似乎随着随访时间的延长而增加。一项包括26名儿童的研究表明了这一点,在平均12年的随访中,62%的儿童没有癫痫发作。癫痫复发的主要危险因素是年龄>10岁和癫痫病史>2年。极少数病例可发生肿瘤复发甚至恶性转化。

节细胞胶质瘤和节细胞瘤包括一系列以发育不良为特征的低度恶性肿瘤神经元。在节细胞胶质瘤中,发育不良神经元细胞伴有肿瘤性胶质细胞,而在节细胞瘤中,高分化较大神经元是唯一的肿瘤成分。

虽然这些肿瘤可能出现在整个中枢神经系统的任何地方,但大多数位于幕上,位于颞叶。高达60%的患者节细胞胶质瘤患有BRAFV600E突变,低级别BRAF的儿童胶质瘤在标准治疗后有更高的复发风险。突变蛋白主要存在于神经元细胞中。低级别中线节细胞胶质瘤胶质成分和神经元成分可能存在H3F3AK27M突变和BRAFV600E突变。除BRAF突变外,高达30%的胶质瘤神经元存在神经营养受体酪氨酸Ki酶NTRK基因融合,可能具有治疗意义。如果在节细胞胶质瘤肿瘤中发现IDH1突变,则强烈支持弥漫性胶质瘤的诊断。此外,患者在诊断时往往年龄较大,复发风险较高,预后不良节细胞胶质瘤和节细胞瘤在儿童和年轻人中很常见;大多数病例组的平均年龄在20岁左右。癫痫是最常见的主诉症状,频繁的长期癫痫节细胞胶质瘤可能是颞叶切除术治疗癫痫的偶然发现。

这些肿瘤在MRIT2加权像上显示高信号。囊肿1/2,钙化1/3。对比度增强程度不同。可能没有强化或明显强化。可以是实体增强或边缘增强。

最初的治疗是手术切除。虽然全切除是最理想的,但即使是次全切除也有较好的预后。两种情况都可能发生长期复发。一项病例系列研究表明,62例低度节细胞胶质瘤成人患者在全切和次全切术后5年无进展生存率分别为78%和62%。肿瘤进展时间从2个月到20年不等,40岁以上的患者在确诊时明显缩短(14年比3年)。虽然不到10%的节细胞胶质瘤会变成性肿瘤,但节细胞胶质瘤的出现是一个不祥的预兆。间变性节细胞胶质瘤通常是致命的,即使是积极的放疗和化疗。

越来越多的证据表明,BRAF抑制剂单独或联合丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-ACTivatedproteinKinaseKinaseMEK)抑制剂对BRAFV600E突变肿瘤有临床疗效。另外,有动物模型证据表明BRAF突变本身可以引起这些肿瘤患者的癫痫;因此,BRAF抑制剂可能有益于难治性癫痫NTRK抑制剂恩曲替尼(entrectinib)和拉罗替尼(larotrectinib)被美国FDA批准用于NTRK融合阳性性肿瘤患者的不能切除或以前的标准治疗无效。对于已经完全切除的病人不建议放疗。尽管有人担心放射治疗可能会促进其向更具间变性的肿瘤转化,但一项回顾性文献回顾表明,次全切除后的放射治疗可在低水平和高水平上改善局部肿瘤控制节细胞胶质瘤。然而,放疗对总生存率没有影响。这些数据不足以对低级别节细胞胶质瘤全切除放疗的作用给出有力的建议。

小脑发育不良性节细胞瘤(也称为Lhermitte-Duclos病)是一种极其罕见的疾病,其特征是正常小脑皮质丧失和小脑小叶局灶性增厚。尚不清楚小脑发育不良性节细胞瘤是小脑皮质肿瘤还是错构瘤性肿瘤;如果是肿瘤,则符合WHOⅠ级分类;组织学上,小脑白质减少,存在异常肥大的节细胞,与浦肯野细胞相似。

小脑发育不良性节细胞瘤常见于青壮年和中年人,但也可诊断为3岁以下和70岁以上的患者。小脑症状可能在诊断前已存在数年梗阻性脑积水。病灶出现在小脑半球,偶尔延伸到小脑蚓部。伴随发育异常的疾病并不少见,包括大头畸形和精神发育迟滞小脑发育不良性节细胞瘤可能是家族性或散发性的。对小脑发育不良性节细胞瘤名患者的分子研究表明,PTEN/AKT通路(细胞生长的主要调节器)具有高频率的异常。类似地,该肿瘤与Cowden综合征相关,并且该常染色体显性遗传疾病的特征是多个错构瘤生长病变,乳腺癌,子宫癌和甲状腺癌发病率增加,以及PTEN基因种系突变。多数成人(非儿童)发育不良性节细胞瘤患者已对临床诊断标准PTEN种系突变俄亥俄州立大学进行了修订,将小脑发育不良性节细胞瘤作为Cowden综合征的主要标准,而美国国家综合网络将指征作为基因检测Cowden综合征的主要标准Cowden综合征是一种常染色体显性疾病,具有年龄相关外显率和不同的表现(易感基因PTEN位于染色体上(MRI,以小脑小叶增大为特征,伴有不同程度的结构扭曲和囊变)。增强扫描MRI病灶常无强化,T1图像呈低信号,T2图像呈高、低信号交替的分层模式。肿块局限,与周围组织界限清楚。在极少数病例中,增强扫描显示强化,可能代表小脑皮质外层的静脉增生和明显的引流静脉。

小脑发育不良性节细胞瘤的治疗方法是手术切除,但有少数病例在大体切除后复发。雷帕霉素抑制PI3K/PTEN/AKT途径对1例有严重症状的双侧发育不良的婴儿有效性节细胞瘤。由于该病与成人Cowden综合征有关,医生应排除恶性肿瘤(尤其是乳腺癌和泌尿生殖道癌),并安排Cowden综合征基因检测。

婴儿的纤维生成性星形细胞瘤/节细胞胶质瘤

婴幼儿纤维增生症性星形细胞瘤和婴幼儿纤维增生症节细胞胶质瘤最初被认为只发生在2岁以内,但随后又有25岁患者发病的报道。本病典型特征为星形胶质细胞和神经节双重分化,明显的纤维增生性基质,巨大肿瘤,位于大脑半球,有实性和囊性成分,T2加权MRI低信号,预后良好。布拉夫V600E突变罕见病例报道。治疗方法是手术治疗,在不完全切除的情况下应结合化疗。大多数研究表明,全切除可以导致长期生存。放射治疗通常是在其他方法用尽后才考虑的。

乳头状胶质瘤神经元是一种少见的低度恶性肿瘤,主要发生于年轻人。诊断时中位年龄,年龄为23岁。这些肿瘤的特点包括:位于大脑半球,含有星形胶质细胞和神经元分化,以及独特的假乳头状结构SLC44a1-prkc融合和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-ACT活化蛋白Kinase,MAPK)信号失衡;虽然这种融合很少见,但可能是该病的一个特殊特征。

MRI与其他神经元胶质瘤相似。大部分病灶有囊性成分和实性成分可增强,其T2加权像呈等信号至高信号。也可观察到钙化。在大多数情况下,乳头状胶质瘤神经元可以通过手术切除治愈。罕见的复发性或进行性乳头状胶质瘤神经元也有报道,通常与Ki-67指数升高(>5%)有关。

玫瑰花状胶质瘤神经元是一种罕见的生长缓慢的病变,主要见于年轻人。这种肿瘤通常发生在第四脑室,但也可见于幕上脑室系统、小脑、松果体区、视交叉、脊髓、透明隔和脑实质。

典型组织病理学的特征是神经细胞(排列成假菊花)和毛细胞星形胶质细胞的混合物。与毛细胞型星形细胞瘤不同,花环形成胶质瘤中没有BRAF基因改变神经元;部分病例有PIK3CA或FGFR1突变。第四脑室的肿瘤通常表现为脑积水,因此头痛是常见的。在MRI扫描上,病灶为不均匀性、囊性或多房性,并有强化区。在某些情况下,涉及小脑或脑干的物质。大多数病例似乎通过手术切除治愈,但很少有肿瘤扩散到整个心室系统的病例。

弥漫性软脑膜胶质瘤神经元是世卫组织2016年修订CNS肿瘤分类系统后新指定的肿瘤。以前的报道用其他名称描述肿瘤,包括原发性软脑膜少突变性神经胶质瘤和播散性软脑膜少突变性神经胶质瘤。典型特征为软脑膜生长明显,部分病例少突胶质细胞样细胞学和神经元分化明显。这些肿瘤的遗传特征通常包括BRAF-KIAA1549基因融合和1p缺失或1p/19q共缺失而无IDH突变H3K27M和FGFR1突变很少报道。

根据已发表的最大研究(36例),确诊年龄中位年龄为5岁(5个月至45岁)。大多数患者会有脑积水症状和体征引起的颅内压增高、颅神经软脑膜病变等体征。

MRI显示软脑膜广泛强化和增厚,沿脊髓颅后窝和脑干最明显。也有实质内和髓内强化结节。虽然蛋白水平升高,但脑脊液细胞学检查通常为阴性,诊断通常需要脑膜活检。肿瘤细胞的组织病理学常呈现低度特征,但WHO分类尚未确定。最好的治疗方法还不清楚,而且这些肿瘤的病程也相对不活跃。由于许多病人在确诊时年龄较小,通常在放疗前先进行化疗。一项研究包括36名中位随访5年中位生存期尚未达到的患者;9例死亡患者中,首次活检后生存时间<1~21年(中位3年)。有丝分裂活性Ki67>4%和微血管增生与生存率低有关。

中枢神经细胞瘤是一种分化良好的肿瘤,约占成人脑室内肿瘤的一半。在这种情况下,它被称为室外神经细胞瘤。虽然它通常位于脑室,但很少侵犯脑膜。

中枢神经细胞瘤是一种分化显著的神经外胚层肿瘤。以突触素弥漫阳性染色和NeuN免疫反应为特征。对20例典型的中枢神经细胞瘤进行了遗传学研究。发现MYCN、PTEN和OR5BF1的过表达和BIN1、SNRpN和HRAS的低表达。这些结果提示,MYCN的高表达和抑癌基因BIN1的低表达可能促进肿瘤的发展。一项对7名脑外神经细胞瘤患者的研究未发现IDH1/IDH2突变或MGMT启动子甲基化。

诊断中枢神经细胞瘤的平均年龄为29岁。大多数患者出现颅内压增高症状,由脑积水引起视觉障碍,也可能出现认知障碍。局灶性神经功能障碍并不常见。少数患者脑室内出血。大多数中枢神经细胞瘤性肿瘤呈钙化,基底部较宽,附着于脑室上外侧壁。它们通常位于侧脑室或第三脑室,附着于室间孔附近的透明隔或室壁。但通常不出现在侧脑室枕角或颞角。

典型的CT表现为脑室内不均匀高密度肿块,中度增强MRI T1,加权像呈轻高信号,加权像有一定的变化。钆通常是增强后使用。通过MRI可能很难区分中枢神经细胞瘤、室外神经细胞瘤和更常见的病变(如高水平胶质瘤)。最好的治疗方法是完全切除。因为这些肿瘤通常再生缓慢,即使是次全切除也可能延长生存期。典型的神经细胞瘤(即单克隆抗体MIB-1检测到的生长分数<3%)的预后对于切除不全或组织学不典型的患者似乎是有用的。局部放射治疗通常用于肿瘤复发或进展。至少有一篇报告指出,复发性中枢神经细胞瘤可能对全身化疗有反应。对45例35年以上接受手术、放疗和/或化疗的患者进行回顾性病例分析,明确了中枢神经细胞瘤治疗的疗效和预后因素。典型神经细胞瘤患者的10年生存率(90%vs63%)和局部控制率(74%vs46%)明显高于不典型病变患者。与术后放疗相比,术后放疗可提高10年局部控制率(75%vs51%),但不能转化为整体生存效益。在对71例患者的多中心研究中,对肿瘤进行了免疫组化评估,发现手术程度是唯一的预后指标。然而,本研究中的病例数量太少,无法确定MIB-1指数的预后阈值。

小脑脂肪细胞瘤为颅后窝肿瘤,诊断时患者平均年龄约50岁。肿瘤由成熟脂肪组织和多种其他细胞类型组成,包括一定程度的分化神经元。基因检测证明小脑脂肪细胞瘤是一种独特的临床疾病类型,其与神经细胞瘤的关系比髓母细胞瘤更为密切。脂肪酸结合蛋白4(fab4)的过度表达可能有助于将这些肿瘤与髓母细胞瘤区分开来。

CT显示清晰的病灶(低密度或等密度影)并有中度不均匀强化MRI显示肿瘤为T1低信号,T2不均匀高信号,而钆用于显示不均匀强化。目前仅报告40例左右,难以估计最佳治疗方法和总体预后。小脑脂肪神经细胞瘤的自然病程似乎比较长。鉴于这一特点,建议手术治疗。如果疾病复发,可以再次手术或放疗。然而,在某些病例中观察到更具侵袭性的自然病程。

颈静脉鼓室副神经节瘤(以前是颈静脉球瘤或鼓室球瘤)富含血管,来源于副神经节组织(通常是副交感神经起源),通常是良性肿瘤。大约三分之一的病例存在于遗传综合征中,可通过基因检测。在CNS中,副神经节瘤也可能出现在马尾线/尾线中。

SEGA是一种生长缓慢的良性胶质瘤,见于结节性硬化症SEGA患者,通常发生在脑室周围区域。虽然这些肿瘤被归类为星形细胞瘤,但它们是由胶质细胞神经元系统组成的,更准确的名称是室管膜下巨细胞瘤sub室管膜巨细胞瘤,SGCT)(雷帕霉素(mTOR)抑制剂的机制靶点(如西罗莫司和依维莫司)可能对这些肿瘤有效。

星形母细胞瘤是一种罕见的胶质瘤,星形胶质细胞、室管膜和其他胶质细胞成分重叠星形母细胞瘤,通常见于年龄较大的儿童和年轻人,但也有71岁的报告。

结果显示病灶呈散在、小叶状、幕上状,内有实性和囊性成分。在T2加权序列上,真实成分被描述为具有特征性的“多气泡”外观。常有低信号T2,造影增强及钙化不一。

病理学同时具有星形细胞瘤和室管膜瘤的特征;但与室管膜瘤不同的是,星形母细胞瘤Olig2染色大部分呈阳性。其特征是血管周围弥漫性星形胶质细胞假菊花团。有低水平和高水平变异,分级和有丝分裂指数似乎与预后有关。与其他胶质瘤基于皮层和清晰边界的基因一样,大约三分之一星形母细胞瘤有BRAFV600E突变,但没有突变IDH1r132h。

全肉眼切除低级别病变通常导致长时间的无病间隔。高级别病变的治疗包括手术、放疗和化疗,但辅助治疗的效果存在争议。与年轻患者相比,30岁后确诊患者的总体生存率似乎更差。

第三脑室脊索样胶质瘤见于成人,平均年龄46岁,男女比例为1:2。由于位于第三脑室,患者常有脑积水症状。

在MRI中,这些肿瘤与脑实质有明显的界限,但可能侵犯下丘脑。病灶在T1加权序列上呈等信号,常呈致密均匀强化。

病理学检查可见胶质抗原染色的索状和簇状上皮样细胞。没有发现特征性的遗传变化。无高水平肿瘤特征。整个切口可以用肉眼治愈疾病。分割放射治疗或立体定向放射治疗对病灶不完全切除可能起一定作用。肿瘤及其治疗的并发症可能包括尿崩症和记忆障碍。

血管中心性胶质瘤主要见于儿童和青壮年,平均诊断年龄为17岁。大多数病例出现难治性癫痫次发作。肿瘤位于大脑半球的表面。

越来越多的证据表明,基因家族的改变是血管中心性胶质瘤发病的核心。一项研究表明,在19个血管中心性胶质瘤中发现了MYB基因改变,其中7个基因被全基因组测序或RNA测序,6例发现有MYB基因与QKI基因个抑癌基因重复性染色体融合。

MRI扫描显示散在的非强化病灶,在T2加权序列上显示高信号。在某些病例中观察到独特的MRI特征,包括皮质-脑回边缘的固有高信号T1加权序列和从肿瘤延伸至心室壁的T2高信号带。单倍体双极性肿瘤细胞在胶质抗原和室管膜抗原染色中的表达不同,呈血管中心生长模式。

● 脑肿瘤是一组多种肿瘤,起源于中枢神经系统CNS的不同细胞,或从全身转移到CNS性肿瘤。最常见的脑肿瘤包括弥漫性胶质瘤、脑膜瘤和全身肿瘤转移。

● 一般来说,罕见脑肿瘤的临床表现取决于解剖部位、生长速度和组织学。尽管患者的症状、影像学特征和人口统计学特征可能指示特定的肿瘤类型,但脑肿瘤的明确诊断需要活检。

● 神经元肿瘤和混合神经元-胶质瘤以不同程度的神经元和胶质分化为特征吡非尼酮价格

。其中大多数是低水平、界限清楚的皮质肿瘤伴癫痫。BRAF基因的改变和致癌融合事件在某些亚型中很常见,包括节细胞胶质瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤DNT。

● 对于大多数罕见病例脑肿瘤,最好的选择是手术切除整个肿瘤。辅助治疗(放疗和/或化疗)通常只用于侵袭性自然病程和预后差的肿瘤。基因测序的应用增加可能揭示特定肿瘤类型的基因变化,有助于选择靶向疗法并获得更好的结果。