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肿瘤精确免疫治疗新突破

新pD-1相关性抗癌药物启动免疫系统,对恶性黑色素瘤和肺癌取得了理想的临床疗效,挽救了大量癌症患者的生命,但该药对结直肠癌无疗效。然而,有一卡博替尼

例结直肠癌例外。2007年,转移性结直肠癌经药物治疗后奇迹般消失,引起了科学家们的极大兴趣。科学家们怀疑,这种神奇的效果可能是由于患者体内肿瘤细胞的大量基因突变造成的。最近的一项小型临床研究表明,如果这种抗癌药物类型的肿瘤缺乏DNA错配修复,这种药物可以达到理想的治疗效果。这意味着这种药物对3-4%的癌症患者有效。

pd-1/pd-l1免疫治疗是利用人体免疫系统来控制癌症的一种治疗方法。它能阻断pd-1/pd-l1信号通路,使癌细胞死亡,具有治疗各类肿瘤的潜力。这种药对一些病人有很好的疗效,可以控制肿瘤数年,并能大幅度提高病人的整体生存率。一种观点认为这些肿瘤细胞中基因突变较多,原因是对恶性黑色素瘤和肺癌只有理想的治疗效果。突变越多,pD-1抑制剂就越有机会恢复免疫系统抗肿瘤的能力。

美国约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)科学家对具有理想治疗效果的pD-1抑制剂患者的结直肠癌组织进行分析发现,肿瘤组织中DNA错配修复功能丧失。错配修复是在含有错配碱基的DNA分子中恢复正常核苷酸序列的一种修复方法。错配修复基因功能的丧失会导致DNA正常修复过程中错误的积累,导致基因的不稳定性。由于这个问题,在肿瘤细胞中发生了1000多个基因突变。这是正常组织的10-100倍。根据案件提供的线索,约翰霍普金斯大学的科学家推测,其他有类似问题的癌症患者也应该对pD-1抑制剂有理想的治疗效果。

为了验证这一观点,约翰霍普金斯大学的肿瘤学家邓乐和路易斯·迪亚兹等人在大肠和其他类型的癌组织中寻找DNA错配修复基因突变的靶点,这些靶点因其他治疗的失败而中断。然后他们将48名患者分为两组,一组有基因突变,另一组没有基因突变。所有患者均用pembolizumab(keytruda)作为pD-1抑制剂治疗2周。

结果令人鼓舞,大多数有这种突变的人对治疗有很好的反应,而那些没有反应的人反应很小。在来那替尼

25名缺乏这种突变的结直肠癌患者中,没有一个有显著的结果。13例结直肠癌患者中,8例肿瘤缩小,4例稳定,1例恶化。部分患者1年后存活,无反应患者平均生存时间为6个月。其中10例为非结直肠癌,包括胰腺癌、前列腺癌和子宫癌,7例肿瘤缩小或稳定,3例恶化。这项研究已经发表在《新英格兰医学杂志》上,Le教授也在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上报告了这一重要进展。

结果表明,由于3-4%的癌症患者有这种特异性突变,因此,其中很大一部分患者有机会通过这种pD-1抑制剂延长其寿命。纽约市斯隆凯特林癌症中心肿瘤免疫治疗师JeddWolchok建议,这项研究也支持这样一个观点:大量基因突变的患者对pD-1抑制剂的反应更为灵敏。他的研究小组最近报告说,恶性黑色素瘤和肺癌组织中编码的肿瘤抗原变异越多,免疫检查点阻断治疗效果越好。约翰·霍普金斯研究小组的研究也给没有这种基因突变的患者带来了希望。虽然这些患者没有这种突变,但经过常规放疗和化疗,肿瘤组织细胞中可能会出现大量新的诱导突变,因此这些患者也可能对这种治疗做出反应。

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